骨折愈合过程不仅指骨折的愈合，还包括假关节、截骨术和骨移植手术等造成的骨创伤的愈合。骨折愈合的特点是由间充质发育而成的软骨性而后是骨性的外骨痂来稳定断端，然后通过骨痂的再造使骨折部位的结构和功能恢复原样。骨折愈合与其他软组织损伤的愈合的不同之处在于软组织损伤是通过纤维组织完成愈合，留下瘢痕；而骨折愈合是使纤维组织转变成骨组织，所以说骨折愈合实际上是骨的复原过程。

1. 对骨折愈合认识的进步
　　人们对骨折愈合的认识随着科学的进步不断深化。在20世纪以前，外科大夫认为他们对骨折所能做的仅只是复位、牵引和固定，至于骨折修复得如何要靠自然法则了，人是无能为力的。进人20世纪由于无菌术和药物的发展，使骨折的开放性治疗成为可能，到二次世界大战前后，出现了钢板和髓内针固定，大大降低了严重创伤骨折的死亡率和致残率，中成药的合理应用，更是减少了骨折不愈合及骨折后遗症的发生。
　　　最近关于保守治疗和开放治疗的骨折愈合的生物学机制的研究，使得对骨折愈合过程的认识有了根本改变。1965年以前，将成骨细胞看作是决定骨折愈合或不愈合的决定因素。但是近30多年来的研究发现，在骨折局部或手术局部，在骨折或手术的当时并不存在成骨细胞和破骨细胞，也不存在成软骨细胞和成纤维细胞，而这些细胞在骨折愈合过程中都在适当时期适当地点出现。再者，拿成骨细胞来说，骨膜中虽然存在有生骨细胞，但是单靠这些细胞，骨折的愈合需要200-1 000年(如果单独考虑成骨细胞的能力而不考虑它的寿命的话)，这显然与实际不符。那么在骨折愈合中，骨痂中的各种细胞是如何产生的呢?又是什么因素决定着它们产生的时间、地点、种类、数量和持续时间呢?显然这些因素对成骨细胞(当然还包括其他细胞)的产生和活性起着决定性作用。这些因素的作用称为"介导机制"(mediatormechanisms)。在骨折愈合过程中，除了成骨细胞以外，更主要的是需要产生一种生理和生物化学信号，并将这些信号传递到骨折区组织中的细胞和多细胞介导机制。这一多细胞介导机制包括它们自身的毛细血管床、淋巴间隙、各种前体细胞和支持细胞、细胞间基质、信息联络系统(communicationsystem)以及支配神经。在局部和整体，那些启动和持续性控制骨修复的因子直接地和不断地作用于介导机制。在这些作用下，调制机制决定着新的破骨细胞和成骨细胞是否出现，并且还决定着在哪里、什么时候、要多少、哪一种细胞、持
续多长时间。这些功能发生差错，便造成不正常愈合。
　　很明显，由于介导机制的故障造成的愈合失败，比成骨细胞或破骨细胞本身故障造成的失败要多得多。介导机制的结构和功能比十多年前想象的要复杂得多。许多引起骨折不愈合或延迟愈合的因素往往是在骨折愈合过程的早期就起作用了，而当临床上出现症状时，这些引起不愈合的因素已经成为历史。
　　在生理和生化因子的作用下，局部休眠中的前体细胞被激活、增殖、分化和机化的过程称为局部加速机制。

2．生理、生化因子的功能与作用
　　在软组织创伤和骨折后都发生出血，聚集的血小板和其他凝血因子，都释放出分子调节素，组织的崩解也释放出活性调节素，所有这些过程都产生许多化学诱导剂、生血管因子和生长因子。血小板含有的生长因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、内皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGFa)也都释放到血肿中。创伤后不同的血细胞和间充质细胞涌入创伤部位，产生一些渗出物，这些渗出物对提高细胞的迁移、有丝分裂和分化都起着重要作用。已知骨折骨痂中在初期含有大量的透明质酸，7-8d开始减少，这与胚胎发育过程类似，透明质酸能刺激间充质细胞和内皮细胞的迁移和增殖，当细胞发生聚集后，透明质酸酶被活化，透明质酸开始减少。在骨痂中有纤维结合素，它使纤维结合成为纤维蛋白。
　　在各种炎症反应中，巨噬细胞和单核细胞释放出促细胞分裂的白细胞介素(1L-1)，IL-1除引起肝脏急性时相蛋白质的合成、红细胞沉降率加快、发热、骨吸收、淋巴细胞增生并向创伤部位移动，引起肌肉萎缩、促进肌肉产生前列腺素等全身作用外，实验证明，IL-1能增加胫骨或股骨骨折后骨髓和胸腺有丝分裂速度；在创伤和骨折后能引起干骺端破骨细胞的增加。
　　骨折后引起骨和其他组织释放前列腺素PGE2。关于前列腺素对骨代谢和骨修复作用，已进行了广泛的研究。前列腺素是炎症的重要调节因子，并促进骨的吸收。体外实验应用细胞和器官培养都证明前列腺素影响骨的代谢。Klein等证明在组织培养中前列腺素刺激胎鼠骨的吸收；前列腺素的作用在某些方面类似于冈H，但又不完全相同，在体外它刺激细胞的活性，但是好像并不引起细胞的增殖。
　　对培养中的骨直接施加压力和剪力，使牢固附着的骨细胞明显地合成前列腺素。在这种情况下可以观察到大量合成PGE2，并同时导致cAMP的增加，继而是DNA合成的增加。在培养细胞中加入PGE2时，会模仿上述促进cAMP合成的生物学功能，而当细胞预先用吲哚美辛(消炎痛)处理，则可阻断合成DNA的生物学作用。这些研究说明骨中一些激素受体可能受PGE2的调节，并且调节cAMP和DNA的合成。Dekel观察了家兔胫骨骨折后骨和肌肉释放前列腺素，发现骨折动物在骨折后2周内，释放的PGE1和PGE2明显高于对照组。他们假设前列腺素能够刺激血管改变，刺激骨吸收，并刺激骨折后所见的生骨细胞的增殖。Elves证明对骨折的老年大白鼠给于高剂量消炎痛，组织学上可以看到成纤维增加而成骨减少，骨再造减少。
　　这些体外和体内研究证明前列腺素不仅对骨的再造有影响，而且对骨折修复的早期也有影响，抗炎药物，尤其是非甾类抗炎药对骨折愈合有推迟作用，就是因为它们阻断了前列腺素的合成。

2．1 生长因子
　　最近研究表明，骨和邻近的软组织含有一些因子，这些因子对骨的生长和骨折愈合具有局部调节作用。这些小肽在细胞或器官培养中都刺激细胞增殖、分化和基质的合成，所以叫做生长因子。由于骨折愈合包括细胞的增殖、分化和基质的合成，所以最近研究了生长因子是如何影响和调节骨折愈合过程的。虽然有很多因子对骨折愈合起调节作用，但目前进行过研究的只有成纤维细胞生长因子(FGF)、内皮细胞生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(rDGF)、转化生长因子p(1GF-p)、骨生长因子(SGF)和骨形态发生蛋白质。它们在骨痂细胞或组织培养中总的作用是影响细胞的有丝分裂、分化、胶原和非胶原蛋白质的合成。比如骨形态发生蛋白质能将血管外类间充质细胞不可逆地分化为生骨前体细胞，骨衍生的生长因子(BDGF)，由生骨前体细胞分泌，并且促进这类细胞本身的DNA合成。生骨和骨的再生就是在这2种因子的共同作用下的结果。最近发现这些因子存在于靶细胞的表面，并且在它们存在的条件下，细胞被活化。现在看来这些因子由骨折早期(血肿期)的坏死的骨和血小板中释放。它们刺激细胞的增殖、分化，并调节和协助骨痂中的细胞，使这些细胞在骨折愈合不同阶段按步就班地进行增殖和分化。

2．2 转化生长因子
　　转化生长因子的命名是根据其能诱导成纤维细胞表现型发生可逆性转化而确定的。TGF是广泛存在于体内的具有强大生物学活性的细胞调节因子，在许多细胞介导的过程中起着调节作用。这里仅讨论它在骨折愈合过程中对细胞分化、增殖及功能的调节作用。
　　TGF在骨折修复中的作用是从它被血小板释放到血肿中开始的。它在血肿中的存在可一直持续到骨折后第10天。这时它存在于间充质细胞增生区，刺激间充质细胞的增殖。在骨折的前几天，骨折部位存在着单核细胞，TGF刺激单核细胞合成它自身和其他生长因子。然后，血肿中的TGF直接或通过单核细胞合成的其他生长因子影响炎症过程。这说明临床上观察到的抗凝妨碍骨折愈合的问题，并强调了在骨折愈合中血小板降解和释放TGF的重要性。
　　在骨折愈合的第2阶段，肥大阶段，TGF启动膜内成骨过程。因为这时TGF存在于膜内骨正在形成的骨膜中。而且外源性TGF注射到没有创伤的骨膜下会刺激膜内骨的形成，并且形成的骨在形态上与骨折修复中形成的是一样的。在膜内骨开始形成以后，TGF可能在调节骨形成过程中也起一定作用。因为在膜内骨形成过程中它还刺激基质的合成。在体外还证明它刺激成骨细胞及类成骨细胞I型胶原的合成、刺激纤维连接素的合成和骨连接素的合成。
　　在生软骨过程中，软骨骨痂部分TGF基因表达出现高峰，同时在该区的间充质细胞和软骨细胞中可用免疫定位法测出TGF。这说明在骨折愈合的这一阶段，TGF是由这些细胞合成的。在间充质周围的肉芽组织中也有强烈的细胞外TGF染色反应，这种反应随着肉芽组织被软骨所代替而逐渐降低.这可以解释为TGF从肉芽组织中消失，或者是随着软骨中蛋白多糖浓度的增加使TGF受到免疫屏蔽的结果。在软骨区域细胞内和细胞外都存在TGF-p。已证明TGF-臼在试管内能够刺激间充质细胞使其分化为软骨细胞表现型，在试管内TGF刺激间充质细胞合成Ⅱ型胶原和软骨特异性蛋白多糖。这表明TGF可能调节软骨细胞增生和分化，以及软骨基质的合成。
　　在软骨内骨化期间，TGF在硬骨痂中合成最多，同时免疫组织学定位证明还存在于新形成的骨针的里衬成骨细胞内。而在膜内化骨过程中，TGF像是由新骨形成区的成骨细胞所合成。加之肥大软骨细胞周围的基质中有TGF，而肥大软骨细胞本身却没有TGF。软骨内骨化过程中细胞外基质中TGF的存在意味着由于基质的再造或钙化使TGF不再受到屏蔽，或者是肥大细胞合成而细胞内没有聚积。随着这些基质的再造，TGF可能受到这一过程所释放的蛋白酶和酸的作用而活化了。
　　资料表明，TGF抑制培养中的成熟软骨细胞的Ⅱ型胶原和蛋白多糖核心蛋白的合成，TGF刺激培养中的13d骨痂的I型胶原和纤维连接素的表达，还发现TGF诱导体内没损伤骨在软骨内骨化时软骨生成。这些资料表明TGF在骨折愈合过程中的软骨内骨化阶段的作用是调节由软骨向骨的转化。
　　细胞对TGF的反应方式取决于细胞的类型和它的周围基质。据报道向培养中的7d骨痂的培养液中加入TGF，则抑制Ⅱ型胶原的合成，对I型胶原基因的表达没有影响；而对13d的骨痂，TGF对Ⅱ型胶原没有影响，而增加I型胶原基因的表达。因此，TGF调节的一个重要特性可能是对相同的TGF信息细胞的反应不同。
　　TGF在骨折愈合过程中对细胞增生、分化和基质的合成的调节作用表现在下列3个方面：①在骨折愈合的3个关键时刻，即修复的启动、生软骨阶段、成骨阶段，都有明显的TGF的表达；②TGF刺激细胞形态基因的表达和细胞增生；③TGF在体内增生和分化为成骨细胞和软骨细胞并且使它们分别合成骨和软骨基质。
　　TGF对骨折愈合的调节作用是广泛的，而且很多详细机制尚不清楚。进一步搞清这些机制对骨折愈合以及骨病的治疗一定会产生重大影响。

2.3 胰岛素样生长因子
　　胰岛素样生长因子是生长调节素的一种。它刺激成骨细胞的胶原合成，刺激成纤维前体细胞和成骨细胞的增殖。血小板衍生生长因子刺激DNA的合成，引起培养中的头盖骨的有丝分裂。这些研究表明PDGF的功能主要是诱导细胞复制，并普遍刺激蛋白质合成。在实验性骨折中成纤维细胞生长因子主要是刺激血管生成和促进骨痂形成。如果连续滴注会推迟骨痂的骨化。
　　上述这些因子，是一般软组织创伤和骨折共同释放的因子，另外骨折渗出物中还存在一种骨诱导因子，而且正是这些因子和骨祖细胞(osteoprogenitorcells)的共同作用，使骨折愈合不同于软组织创伤的愈合。这种骨诱导因子已正式命名为骨形态发生蛋白质(BMP)。Urist报道从骨中分离出骨内形态发生蛋白质(BMP)。BMP共有7种，其中BMP-3不论在异位还是正常位都有诱导骨形成的能力。最近Wozney等用重组DNA的方法合成和纯化了BMP，描述了7种肽，并显示具有诱导成骨的能力。这种生物合成方法制备的BMP与骨基质或胶原复合存在的形式在大白鼠皮下诱导骨的形成。不过从骨折断端向骨痂中直接释放BMP还没有直接的证据。但是一些间接证据可以说明骨痂中的BMP来源于损伤了的组织。用大鼠的包括骨膜骨痂在内的骨折断端作成的脱钙骨基质碎片进行骨诱导实验，它所产生的骨比没骨折的对侧胫骨做的脱钙骨质碎片产生的要多得多。从骨折后8d得到的骨基质的诱导活性高于从骨折后1．5d和11d得到的骨基质，但是所有的骨折基质的诱导活性都高于对侧基质。新鲜创伤的骨的成骨能力必定影响它的周围，再加上不同促进生长的因子(IL-1，PGE2)的大量释放，会使这一生骨能力更强。临床通过使用中成药激发生长因子来创造或保持最佳的愈合环境，使骨折的治疗有了一个跨越式提高。
　　关于骨折渗出物中不同因子的来源和作用正在进行着不断深入的研究，并对骨折愈合特别是延迟愈合和不愈合的治疗发挥了巨大的积极作用。将来会有这样的可能：对于那些有延迟愈合可能的骨折患者，在骨折早期(骨折后3-4周)，通过服用一种高效的促进愈合的药物，这种物质与PGE2和其他炎症因子共同作用，来活化骨折渗出物，重新刺激起骨折愈合过程。